ANNIHILATION LINE pakt halverwege het hoofdcampagneverhaal op. Het verzet heeft zojuist hun eerste infiltrant verslagen, maar voor Jacob Rivers is er geen tijd om uit te rusten. Er zijn orders van John Connor zelf gekomen dat Jacob moet helpen bij het onderzoek naar Northridge Outpost, een civiele nederzetting die op mysterieuze wijze is stilgevallen.
Om antwoorden te vinden, moeten Rivers en een klein team van verzetssoldaten onder leiding van Connors rechterhand Kyle Reese het gevaarlijkste gebied betreden dat denkbaar is... het land voorbij de Annihilation Line.